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Vignette cliniqueEdit

Un bébé né en bonne santé développe à 4 mois une otite moyenne, pour laquelle il est traité avec de l'ampicilline. A 5 mois, il développe une pneumonie bilatérale, pour laquelle il est traité avec de la clarithromycine. A 6mois, son poids est équivalent à celui d'un enfant de 4mois, et il est hospitalisé.

L'examen montre un muguet buccal, une dermite des langes, un écoulement nasal clair et des petites amygdales.

L'auscultation pulmonaire montre des signes de bronchite bilatéraux

Un CT-Scan montre un thymus anormalement petit, ainsi que des infiltrats bilatéraux aux plages pulmonaires

Le Laboratoire montre des leucocytes en quantité normale (mais à limite inférieure), avec une lymphopénie. La composition des lymphocytes est de 99% de lymphocytes B, avec une absence de lymphocytes T. La stimulation lymphocytaire in-vitro par phyto-hémagglutinine, antigènes de Candida et agents contre lesquel le bébé a été vacciné n'entraine aucune prolifération. La chaine gamma des récepteurs aux cytokines des lymphocytes est absente. On retrouve des Candida dans la bouche, des Pseudomonas aeruginosa dans le nez et du virus respiratoire syncitial dans les expectorations. L'analyse des chromosomes des lymphocytes T de la mère montre qu'ils ont tous le même X actif.

On donne au bébé un traitement d'IG intraveineuses, et des antibiotiques pour ses infections, ce qui entraîne une amélioration. On planifie une greffe de cellules souches par un donneur HLA compatible.

AnticorpsEdit

4.2 structure IG

structure IG

Les Anticorps sont des glycoprotéines en Y composées de 2 chaines lourdes (H) et 2 chaines légères (L). Chaque bras est composé d'une chaine légère complète liée à l'extrémité N-terminale d'une chaine lourde. Le tronc est composé des deux extrémités C-terminales des chaines lourdes. Les deux chaines lourdes sont aussi reliées entre elles par des ponts disulfures. La région variable (V) se situe à l'extrémité N-terminale de chaque chaine. C'est à cet endroit que se trouve le site de liaison de l'AG. Chaque bras possède le même site de liaison. Les autres régions sont dites constantes (C).
4.3 papaine

clivage papaine

Sur un IgG, le milieu de la chaine lourde peut être clivée par la papaïne (protéase d'une plante) pour produire des fragments d'AC. Les bras sont nommés Fab (Fragment antigen binding) et le tronc est nommé Fc (Fragment crystalillizable).

4.4 flexibilite IG

flexibilite IgG

Les deux bras sont assez flexibles, ce qui fait que l'anticorps peut lier deux antigènes séparés par une distance variable.

4.5 classes Ig

classes Ig

Il existe cinq classes (ou isotype) d'immunoglobulines: Elles se différencient par la région constante (C) de leur chaine lourde, unique à chaque classe. Leurs chaines lourdes possèdent les mêmes noms qu'elles, mais en lettre grec.

Immunoglobuline Chaine lourde
IgG gamma
IgM mu
IgD delta
IgA alpha
IgE epsilon
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IgA dimérique

Dans leur forme sécrétée et soluble, les immunoglobulines forment des monomères (IgG, IgE, IgD) ou des dimères (IgA - liés par une chaine J jonctionnelle) ou des pentamères (IgM - liés par une chaine J jonctionnelle).

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IgM pentamérique

Les chaines légères n'ont que deux isotypes: le lambda et le kappa. Ils n'ont aucune différence fonctionnelle, mais chaque immunoglobuline ne possède qu'un des deux types sur elle. Chez l'humain, deux tiers des anticorps ont des chaines légères kappa, et un tiers ont des chaines légères lambda.

4.6 domaines immunoglobuline

domaines immunoglobuline

Chaque chaine est composée d'une série répétée de domaines protéiques (très stables pour résister aux variations du milieu extracellulaire infecté) nommés les domaines immunoglobuline. La région V des chaines lourdes et légères est constituée d'un seul domaine V, nommés VH pour la chaine lourde et VL pour la chaine légère. Ensemble, VH et VL forment le site de liaison à l'antigène. La région C des chaines légères est constituée d'un seul domaine C, nommé CL. La région C des chaines lourdes est constituée d'une série de trois ou quatre C, nommés CH1, CH2, CH3 et CH4.
Trois CH Quatre CH

IgG, IgD, IgA

IgM, IgE

Plein d'autres protéines possèdent des domaines similaires, qu'on appelle les immunoglobin-like domains, notamment plusieurs protéines du système immunitaire. Le tout forme une super-famille, la superfamille des immunoglobulines.

5.8 HV regions

Regions HV

La région la plus variable des chaines V se situe à l'extrémité de celles-ci, là où l'antigène va se lier. Ces régions hypervariables (il y en a trois par chaine) sont appelées régions HV (ou CDRs ). Le reste est appelé région FR (Framework). Chaque domaine V contient trois régions HV, qui forment le site de liaison à l'antigène. Les différentes HV permettront donc de générer la variabilité de l'anticorps (dans une structure constante), chacun devenant spécifique pour un antigène.

La partie de l'antigène sur lequel l'anticorps se lie s'appelle l'épitope (ou déterminant antigénique). Ce sont en général des protéines ou des hydrates de carbone. Les épitopes sont de taille assez petite, comprenant quelques acides aminés, ou une petite partie de la chaine d'un polysaccharide. Les molécules de surface des microorganismes peuvent posséder plusieurs épitopes différents, et pourront donc être reconnues par plusieurs anticorps différents. 

4.10 antigene multivalent

antigene multivalent

Un antigène qui contient plus d'un épitope (plusieurs fois le même, ou des différents), est appelé antigène multivalent.

Il existe des anticorps pouvant reconnaitre plein d'autres structures que des protéines et des hydrates de carbones, mais ils sont en général plus impliqués dans des réactions allergiques (anticorps contre des médicaments par exemple) ou des maladies autoimmunes (par exemple dans le LED, une maladie auto-immune, des anticorps sont créés contre l'ADN des molécules de l'hôte).

4.11 differents epitopes

differents epitopes

Le site de liaison à l'antigène varie en taille et en forme suivant quel genre d'antigène il va lier. Ils peuvent former une poche, une rainure, ou même faire protrusion dans l'antigène.
4.12 lineaire ou discontinu

epitopes lineaire ou discontinus

Dans le cas des rainures, si l'anticorps lie une suite continue d'acides aminés ou de polysaccharides, on dit qu'ils lient des épitopes linéaires. Si l'anticorps lie des acides aminés qui sont séparés dans leur séquence initiale, mais rassemblés lorsque la protéine est pliée et assemble, on dit qu'il lie des épitopes discontinus.

Les forces de liaisons qui entrent en jeu dans l'interaction anticorps-antigène sont des liaisons non covalentes, surtout les liaisons hydrophobes et les forces de Van der Waals, mais aussi les forces électrostatiques (ponts salins). La différence de forme et de type des épitopes font que certains anticorps peuvent lier plusieurs épitopes différents, mais avec une affinité et donc une force différente. Un anticorps efficace sera un anticorps qui se liera fortement et ne laissera plus repartir l'antigène. A noter que certains font même des réactions catalytiques quand ils sont liés, on les appelle les anticorps catalytiques, ce qui permettrait notamment de convertir des substances chimiques nocives en substance inoffensives (on a réussi a développer des anticorps capables de catalyser la cocaïne et la transformer en substance sans activité psychostimulante...)

Gènes VDJCEdit

Les gènes codant pour les Immunoglobulines sont répartis sur trois chromosmes. Ils codent pour la chaine légère kappa (chromosome 2), la chaine légère lambda (chromosome 22) et la chaine lourde (chromosome 14).

Genes VDJC

genes VDJC

Le produit finit pour chaque chaine sera composé d'un peptide leader (L = séquence signal), d'une région variable (V) et d'une région constante (C).

Les gènes C des chaines lourdes vont coder pour la classe d'immunoglobuline. Les segments codant pour la région C et le peptide L sont composés d'introns et d'exons et sont prêts à être transcrits.

En revanche la région V est encodée par plusieurs segments qui nécessitent d'être réarrangés pour produire un exon qui peut être transcrit correctement. 

  • Pour former une région VL (chaine légère), il faut un segment VL, associé à un segment J (Joining segment).
  • Pour former une région VH (chaine lourde), il faut un segment VH, associé à un segment J et à un segment D (diversity segment) que l'on trouve seulement sur le gène des chaines lourdes.

Les deux premières régions hypervariables se différencient par la différence de séquence des divers segments V de la chaine lourde ou V de la chaine légère. La troisième région hypervariable est formée par la jonction V-J pour la chaine légère, et par la jonction V-D-J ainsi que la différence entre les différents D pour la chaine lourde.

Recombinaison des segmentsEdit

4.17 recombinaison VDJ

Recombinaison VDJ

Durant le développement des cellules B, les segments V, D et J sont coupés et épissés. On appelle cela la recombinaison somatique (le réarrangement se fait pendant la réplication dans la moelle). Un seul segment de chaque type est sélectionné pour former une séquence ADN codant pour la région V. Pour les chaines légères, il y a une seule recombinaison, entre un segment VL et un segment J. Pour la chaine lourde, il y a deux recombinaisons, une entre le segment D et J, puis une entre le DJ formé et le VH. Dans tous les cas, ces sélections sont aléatoires, et peuvent donc générer une grande variation de possibilités, mais ce n'est pas l'unique facteur contribuant a l'énorme diversité des régions V.
Chaine V  D  J Combinaisons
légère kappa 35 0 5 175
légère lambda 30 0 4 120
lourde 40 23 6 5520
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RSSs

Sans titre

nucléotides N et P

Les recombinaisons sont faites grâces à des séquences RSSs, situées en aval de V,  de chaque coté de D et en amont de J (l'orientation des séquence empêche d'avoir plusieurs V, D ou J et permet de prendre un V, un D et un J). Les enzymes nécessaire à ces recombinaisons sont appelés les V(D)J recombinases. Une partie des composants de ces enzymes (les RAG-1 et RAG-2 qui forment le complexe RAG, nécessaire à l'immunité adaptative) ne sont produits que dans les lymphocytes, alors que le reste est produit dans toutes les cellules nucléées pouvant réparer l'ADN ou modifier les bouts cassés d'ADN (en cas de déficit en RAG, des syndromes immunologiques sévères peuvent apparaitre, comme la SCID, car les lymphocytes B et T sont dysfonctionnels).

Durant le processus de recombinaison, des nucléotides sont générés et introduits dans la troisième région hypervariable (la jonction V-J ou V-DJ) notamment par l'enzyme TdT (terminal déoxydoncléotidyl transférase), apportant une nouvelle diversité appelée junctional diversity (ceci forme les nucléotides N - nontemplate- issus d'un ajout de nucléotides jusqu'à ce que les deux brins s'assembles et les nucléotides P, qui viennent d'un ajout des nucléotides d'un brin sur un autre qui provoque la formation d'un palindrome). Cette diversité augmente la possibilité de combinaisons d'un facteur de plus de 30 millions. Il faut aussi compter sur le fait que le site de liaison de l'antigène comprend l'association d'une chaine légère avec une chaine lourde, qui peuvent être chacune variées, augmentant encore le nombre de combinaisons possibles.

Epissage alternatifEdit

4.23 IgM ou IgD

epissage alternatif

L'isotype d'un anticorps est déterminé par la région constante C de sa chaine lourde. Avant de rencontrer un antigène, les seuls Ig produites par un lymphocyte B sont les IgM et les IgD. On dit que c'est un lymphocyte B naïf (qui exprime des IgM et des IgD à sa surface - ce sont les seuls isotypes qui peuvent être produits simultanément par des cellules B). L'épissage alternatif est utilisé pour produire l'une ou l'autre de ces deux Ig, à partir du même transcrit ARN primaire.

Proche de la région VDJ de l'ADN se trouve la région C codant pour la chaine lourde mu. Après elle se trouve la région C codant pour la chaine lourde delta. Suivant l'épissage alternatif, une de ses deux régions se trouveront dans l'ARN produit, donnant une des deux classes d'immunoglobulines.

Exclusion alléliqueEdit

Durant le développement d'un lymphocyte B, un phénomène d'exclusion allélique permettra à la cellule de ne produire que des immunoglobulines spécifique au même antigène. Bien que chaque cellule possède deux allèles de gènes codant pour les locus chaines légères et lourdes, seul un des locus pour chaque chaine sera réarrangé et pourra produire des gènes fonctionnels.

Ainsi quand la cellule B rencontrera son antigène, elle pourra proliférer, et toutes ses descendantes ne seront spécifique que pour cet antigène.

(Le fait que chaque cellule B possède une Ig spécifique à un antigène seulement peut être exploité dans le cas des lymphomes et des leucémies, car les cellules cancéreuses dérivent d'une seule cellule B. Ainsi par analyse de l'ADN de ces cellules peut aider au diagnostic et au traitement en permettant de faire la différence entre le cellules tumorales, qui auront toutes le même réarrangement et les cellules saines).

B-cell ReceptorEdit

4.25 BCR

BCR

Lorsqu'une cellule B produit des IgM ou des IgD, leur chaine lourde possède une séquence hydrophobe près de son extrémité C'terminale, ce qui fait que les Ig produites restent ancrées dans la membrane. Comme toute protéine membranaire, l'Ig entre dans la membrane du RE lors de sa production où les chaines lourdes et légères sont assemblées. A cet endroit, elle est associée avec deux autres protéines transmembranaires, Igα et Igβ, aussi appelées CD79, qui sont des composants du BCR quand ils sont associés à IgM. Leur fonction quand ils sont associés à IgD reste un mystère.

Lorsqu'un antigène est reconnu par le BCR, c'est l'IgM qui va le lier, et les queues des chaines Igα et Igβ qui vont faire suivre le signal en intra-cellulaire.

Resumé synthèse de l'IgEdit

4.34 synthese IgM

synthese IgM

Avant que les chaines lourdes et légères puissent être exprimées, des réarrangements de segments sont nécessaires, afin du produire une région V possédant des exons capable d'être transcrits. Avant la recombinaison, l'ADN est appelé 
ADN germinal. Après la recombinaison, l'ADN est appelé ADN rearrangé

L'ADN réarrangé est transcrit en un ARN primaire, qui subira un épissage pour donner un mARN. Enfin le mARN pourra être traduit, et l'Ig sera synthétisée.

T-Cell ReceptorEdit

5.1 TCR

TCR

Le TCR ressemble à un fragment Fab (ou bras) d'une Ig. Il est composé de deux chaines de polypeptides, TCRα et TCRβ. Comme pour les gènes des chaines lourdes et légères des Ig, les gènes des deux chaines du TCR ont une organisation d'ADN germinal et doivent subir des réarrangements afin de produire un ADN capable d'être transcrit (fonctionnel).

Chaque cellule T mature possèdera donc son propre TCR unique avec une seule chaine alpha fonctionnelle et une seule chaine beta fonctionnelle. Les possibilités de combinaisons s'élèvent à plusieurs millions, chacune spécifique à un unique antigène.

5.3 rearrangement TCR

rearrangement TCR

Les deux chaines du TCR sont semblables, avec une région V (Vα et Vβ) et une région C. Comme les immunoglobulines,elles possèdent trois régions d'hypervariabilité (ou CDRs) au niveau de leur domaine V.

Contrairement aux Ig qui possèdent au minimum deux sites de liaisons à l'antigène, le TCR n'en possède qu'un, qui se lie au CMH de la cellule opposée.

Après rencontre avec l'antigène, les Ig continuent à se diversifier, afin de posséder une affinité encore plus grande pour l'antigène. Ce n'est pas le cas de TCR, qui ne changent pas. Le rôle de TCR est juste de reconnaitre l'antigène, il n'a pas de fonction effectrice, qui sera propre à d'autres protéines produites par les cellules T.

La chaine TCRα est semblable à une chaine légère d'Ig, avec un set de segments V et J, et un unique Cα (le locus est sur le chromosome 14). La chaine TCRβ est semblable à une chaine lourde d'Ig, avec un set de segments V, D, J, et deux chaines Cβ possibles, mais qui n'ont pas de distinction fonctionnelle (le locus est sur le chromosome 7). Il y a aussi des TCRγ et δ, qui ont un autre mode de transmission mais qui sont moins importants.

5.6 polypeptides TCR

complexe TCR

Le réarrangement dans les cellules T se fait lors de leur maturation dans le Thymus, avec le même mécanisme que pour les Ig (via des séquences RSSs et des enzymes RAG, avec aussi insertions de nucléotides, contribuant à la junctional diversity).

Comme pour les Ig, le TCR n'est pas suffisant pour être exprimé à la membrane d'une cellule. Il doit être associé à quatre autres protéines membranaires (nécessaires au transport du TCR sur la membrane de la cellule). Il s'agit de CD3γCD3δCD3ε (formant le complexe CD3) et la chaine ζ (zéta). Le tout forme le complexe TCR

L'antigène se fait reconnaitre par le TCR, et les autres protéines s'occupent de la transduction du signal en intra-cellulaire (des déficits en protéines associées peuvent donner des complexes inefficaces, et donc amènent à des immunodéficiences).

MHCEdit

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Action CD4 et CD8

CD4 CD8

CD4 CD8

Les cellules T sont divisées en deux classes. Celles possédant le co-récépteur CD4 et celles possédant le co-récépteur CD8. Les CD8 sont cytotoxiques et ont comme fonction de tuer les cellules infectées. Les CD4 sont des helper et ont comme fonction d'aider d'autres cellules du système immunitaire. Elles stimulent la production d'anticorps par les cellules B, stimulent les macrophages à phagocyter, etc. (le virus HIV du SIDA infecte les CD4 en se liant à leur molécule CD4 pour entrer dans la cellule. Progressivement on perd les CD4 et donc on manque de réponse adaptative).

Les molécules MHC sont essentielles pour que la bonne classe de cellule T s'active pour le bon type d'infection. Il existe deux types de MHC, le classe I et le classe II. Chacune présente un différent type d'antigène à un type de cellule T.

  • MHC de classe I présente des antigènes d'origine intracellulaire aux CD8.
5.13 structure MHC

structure MHC

  • MHC de classe II présente des antigènes d'origine extracellulaire aux CD4.

Les deux classes de MHC possèdent une structure similaire. La  MHC classe I possède une chaine α transmembranaire (divisée en trois domaines α1, α2, α3) complexée avec une microglobuline-β2 (une petite protéine). La MHC classe II possède deux chaines transmembranaires α et β.

5.14 liaisons MHC

Liaisons MHC

Le site de liaison du petptide se trouve au niveau α1, α2 pour la classe I, et de α1, β1 pour la classe II. Il est de type immunoglobuline-like (donc MHC fait partie de la superfamille des immunoglobulines). Les MHC lient simultanément le T-cell Receptor et les co-récepteur CD4 (sur la chaine β2 du MHC classe II) ou CD8 (sur la chaine α3 du MHC classe I) afin que le bon MHC soit présenté à la bonne cellule T (CD4 ou CD8).

Le site de liaison au peptide peut lier des peptides d'une grande varieté de séquence. Cela contraste avec les Ig qui ne lient qu'un seul épitope. Le peptide est lié au site via des liaisons non-covalentes.

La longueur du peptide pouvant être lié est limitée (à environ 8-9-10 acides aminés) pour la classe I car il est pris dans une "poche". Ce n'est pas le cas pour la classe II ou le site de liaison est plus "ouvert", ainsi elle peut lier des peptides plus longs (13-25 acides aminés, voir plus) et donc plus variés. La liaison du peptide (c'est toujours des peptides) est toujours continue (et pas discontinu comme il est possible dans les immunoglobulines). Les peptides qui attachent le peptide sur le MHC sont assez constants, mais ne sont pas reconnus par les TCR (car ils sont au fond de la gouttière).

5.20 voies MHC

voies du MHC

Les antigènes présentés par le MHC sont générés par le cassage de protéines plus grandes, à l'intérieur de la cellule. Il existe deux voies différentes de dégradation.
  • Les peptides provenant des pathogènes intracellulaires sont formés dans le cytosol (protéasome) et transmis au RE, où ils seront liés par les MHC classe I (qui se trouvent sur toutes les cellules nucléées et les plaquettes).
  • Les peptides provenant de pathogènes extracellulaires sont endocytosés dans des vésicules, ou phagocytés dans des phagosomes, puis sont dégradés par des lysozomes, avant d'être liés par les MHC classe II (qui se trouvent sur les APC).  
5.17 Proteasome TAP

proteasome et TAP

Un virus infectant une cellule humaine va exploiter ses ribosomes pour produire ses propres protéines. En réponse, la cellule dégrade certaines protéines virales et les lie aux MHC classe I, afin de les présenter aux cellules T CD8.

Les protéines du cytosol sont dégradées par le protéasomequi est doté de plusieurs fonctions protéases différentes. Pour une cellule en bonne santé, il est responsable de dégrader les protéines endommagées, mal pliés, ainsi que celles qui ne sont plus nécessaire. Mais si une cellule est infectée, elle va être stimulée par l'IFN-γ (sécrété par les NK du système inné) à produire des protéasomes légèrement différents. Deux sous-unités seront modifiées, et une protéine rajoutée, la PA28 proteasome activator. Le protéasome modifié s'appelle l'immunoprotéasome, qui est spécialisé dans une modification des peptides, leur permettant de se lier aux MHC classe I. Les peptides ainsi formés seront ensuite transportés dans le RE par la protéine TAP , qui transporte les peptides capables d'être liés aux MHC classe I.

  • Les MHC classe I sont aussi transportées dans le RE, où leur pliage (aidé par des protéines chaperones dont la calnexine, qui retient la chaine α incomplètement pliée dans le réticulum endoplasmique jusqu'à la liaison avec la β2-microglobuline) devient complet lorsqu'elles lient un peptide qui lui correspond. La liaisons avec le peptide est complexe et fait intervenir plusieurs autres protéines (si le peptide est trop grand, la protéines ERAP peut le raccourcir). Ensuite le MHC classe I se fait exporter à la membrane par des vésicules, ce qu'elle ne peut faire seulement si elle a lié un peptide (dans syndrome des lymphocytes nus, la TAP est dysfonctionelle, aucun peptide n'entre dans le RE et les patient présentent moins d'1% de MHC classe I à la surface de leurs cellules, donc presque pas de réponse des CD8, amenant à des infections chroniques dès le plus jeune âge).
5.31 chaine invariante

chaine invariante

  • Les MHC classe II lie les peptides extracellulaires. Les molécules extracellulaires entrent dans la cellule par endocytose ou phagocytose qui s'acidifient pour finir dans les lysosomes contenant des protéases et hydrolases actives en milieu acide. Ceci permet de dégrader les protéines et glycoprotéines internalisées en peptide. Les MHC classe II ne peuvent pas lier de peptides quand ils sont encore dans le RE, car le site de liaison est bloqué par une chaine invariante. Cela permet d'éviter la liaisons de peptides intra-cellulaires se trouvant là par les MHC de classe II. La chaine invariante permet aussi l'exportation des MHC classe II dans leurs vésicules MIIC. Ces vésicules contiennent des protéases qui vont dégrader la chaine invariante, ne laissant qu'un petit fragment CLIP recouvrant le site de liaison au peptide. CLIP se fera enlever via l'aide d'une glycoprotéine appelée HLA-DM (une molécule structurellement MHC de type II, mais qui ne lie pas de peptide et ne va pas à la surface). Une fois CLIP enlevé, le MHC classe II peut lier dans les vésicules MIIC d'autres peptides à l'aide de HLA-DM (jusqu'à en trouver un qui se lie fortement) et être exocytosé à la surface de la cellule. A ce moment, le MHC classe II et son peptide peuvent être reconnus par les lymphocytes T.

En l'absence d'infection, les MHC classe I et classe II présentent des peptides du soi, ce qui ne fait normalement pas réagir les cellules T. Occasionnellement certaines cellules réagissent, résultant en une auto-immunité.

(Certains pathogènes comme le Myobacterium Leprae prolifèrent dans les phagosomes et les empêchent de fusionner avec les lysosomes. Ainsi elles échappent à la fois au MHC de classe I et de classe II).

La majorité des cellules du corps humain expriment des MHC de classe I (à part les érythrocytes, ce qui est exploité par la malaria). Les MHC de classe II par contre ne sont exprimées que par quelques cellules professionnelle présentatrices d'antigènes. Il s'agit des

  • Cellules dendritiques
  • Macrophages
  • Lymphocytes B

En plus de cela, lors des infections, ces cellules font une up-régulation de leur production de MHC classe II, afin d'en exprimer encore plus. Cette augmentation de production est induite par des cytokines, notamment INF-γ. En plus de faire cet effet, l'IFN-γ peut aussi induire le MHC classe II à certaines cellules qui en sont normalement dépourvues, comme les Cellules T ou les cellules endothéliales.

Chez l'humain, les MHC sont appelées HLA.

Polymorphisme

polymorphisme HLA

La diversité des MHC est expliquée par des familles de gènes, ainsi que par le polymorphisme (mais pas par un réarrangement génétique, recombinaison somatique ou autre). Les familles de gènes comprennent plusieurs gènes similaires codant pour les différentes chaines des MHC, qu'on dit être des isotypes. Le polymorphisme signifie qu'au sein de la population, plusieurs variantes existent pour chaque isotype. 

Les gènes MHC qui n'ont pas de polymorphisme sont appelés monomorphiques. Ceux qui ont quelques allèles sont appelés oligomorphiques. Une des conséquences de ce polymorphisme important est que chaque enfant héritera d'un allèle différent de la part de ses parents, il sera donc hétérozygote.

Chez l'humain, il existe six isotypes de classe I ( HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G) et cinq isotypes de classe II (HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR). Certaines sont plus polymorpiques que d'autres et les HLA classe I sont plus polymorphiques que les HLA classe II (HLA-A, B, C sont très poylmorphiques et présentent les peptides aux cellules T CD8 ainsi que forment le ligand du récepteur des cellules NK. Les HLA-DP, DQ, DR sont également passablement polymorphiques et présentent les peptiques aux cellules T CD4). Chaque isotype produit une protéine qu'on appelle allotype (si on est homozygote, on a tout de même six HLA différents, car on a HLA-A, HLA-B et HLA-C et HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR qui sont les même de la mère et le père - au maximum si on est hétérozygote on a 12 HLA différents).

5.29 variations MHC

variabilite allotypes

Les variations entre les différents allotypes se situent surtout au niveau du site de liaison au peptide (soit aux endroits qui contactent le peptide, soit aux endroits qui contactent le TCR). Pour les classe I, la variabilité se situe au niveau de α1 et α2. Pour les classes II, la variabilité se situe au niveau de β1 seulement pour le HLA-DR (mais il peut y avoir de la variabilité au niveau de α1 dans les molécules HLA-DP et DQ). 

Ces variations au site de liaison vont déterminer quel type de peptide sera lié par quel isoforme. A certaines positions de la séquence des peptides capables de se lier au MHC, la majorité des isoformes lieront le même acide aminé (ou un autre aux acide aminé chimiquement similaire). On les appelle des résidus d'ancrage, car ils lient le peptide au MHC. La combinaison des résidus d'ancrage s'appelle le motif de liaison peptidique. Le nombre de motifs de liaisons petpidique est limité, ainsi un allotype légèrement différent va entre autre lier les mêmes types de peptides. En gros, plus les allotypes sont différents, plus les peptides qu'ils vont lier seront différents.

5.31 MHC restriction

MHC restriction

Lorsque le peptide est lié au MHC, ses motifs de liaisons peptidiques ne sont pas visibles par le T-cell Receptor. Ce sont donc les autres acides aminés du peptide, sujets à une bien plus grande variabilité, qui vont être présentés au TCR. Chaque T-cell receptor est donc à la fois spécifique à un HLA et à un peptide unique. On appelle ça la Restriction MHC, Car le T-cell Receptor est restreint à reconnaitre le bon HLA  présentant le bon peptide. Seule cette combinaison le fera réagir.


Nomenclature Edit

  • Sans titre-0

    Classe I, Classe II et Classe III sur le chromosome

    Le complexe HLA se trouve sur le chromosome 6 et contient 3 régions: région classe I, région classe II et entre les deux la région classe III, qui ne contient pas de gènes classe I ni classe II (il contient notamment TNF-alpha, C2 et C4 du complément). La microglobuline β2 des HLA de classe I se trouve sur le chromosome 15 (mais elle n'est pas variable).
  • Au nom des HLA de type II qui codent pour la chaine α, on ajoute un A et à ceux qui codent pour la chaine β un B (HLA-DPA, HLA-DPB). S'il y a plusieurs gènes, on ajoute un nombre (HLA-DPA1, HLA-DPA2,...).
  • La différence combinaison d'allèles HLA sur le chromosome 6 forme l'haplotype (groupe d'allèle transmis ensemble => on a un haplotype de la mère et un haplotype du père). Comme il y a un recombinaison méiotique de 2% dans le complexe HLA, il y a formation de nouveaux haplotypes dans la population.

Cross présentationEdit

Cross presentation 1

cross presentation

La cross presentation est utile pour présenter aux CD8 des protéines virales phagocytées, dans le cas où le virus n'infecte pas les APC (qui ne peut donc pas aller présenter les antigènes puisque les cellules T restent dans la circulation).

Pour être présenté à une cellule T CD8, un virus doit infecter une cellule professionnelle présentatrice d'antigène (dendritique, macrophage ou cellule B). Si il ne le fait pas, (comme c'est le cas du virus de l'hépatite C qui n'infecte que les hépatocytes ou lorsqu'un virus infecte les APC mais les tue ou les empêche de présenter l'antigène), une réponse des CD8 peut quand même être effectuée par une troisième voie, appelée cross presentation. Cette voie implique la phagocytose d'une protéine virale extracellulaire par une cellule spécialisée présentatrice d'antigène, qui se fera exprimé par le MHC classe I plutôt que par le MHC classe II (et se fait le plus chez les cellules dendritiques). Ce processus implique une connexion entre les deux voies de MHC. Lorsqu'une réponse immune est générée par cross-presentation, on l'appelle cross-priming.

Sans titre-3

Voies potentielles de cross-presentation

Un des mécanismes proposés est que la cellule infectée morte se fait phagocyter par les APC, et que les MHC classe I qu'elle exprimait finissent par atteindre la membrane de l'APC; un autre est que les composent viraux sortent des endosomes pour aller dans le cytosol se faire détruire par les protéasomes avant de rejoindre le MHC class I d'une façon ou d'une autre.

(Si on souhaite développer un vaccin non-réplicatif qui stimule les CD8, on est obliger de passer par la cross présentation, car les protéines du vaccin ne pourront qu'être phagocyter, ce qui implique normalement le MHC de classe II, et donc les CD4)

(En transplantation, la reconnaissance indirecte des MHC du donneur comme antigène est un exemple de cross-présentation, lorsque les MHC des cellules du greffon se font phagocyter par les APC de l'hôte)

(Lorsque le phénomène de tolérance périphérique se fait par présentation d'un antigène provenant de la cross présentation à une cellule T naïve self réactive, on parle de cross-tolérance)

ThymusEdit

Kirz 10.17 developpement thymus

developpement thymus

Le Thymus provient de la région caudale de la troisième poche branchiale, région ou se développent aussi les glandes parathyroïdes inférieures.

L'ébauche épithéliale du Thymus (formée de cellules de l'ectoderme pour le futur cortex, et de cellules de l'endoderme pour la future medulla) attire des précurseurs des thymocytes, des cellules dendritiques et des macrophages, nécessaires à la fonction normale du thymus.

Durant la vie foetale, le Thymus contient des lymphocytes provenant du foie. Les progéniteurs des cellules T, formés au niveau de la moelle osseuse, entrent dans le Thymus sous forme de thymocytes immatures. Là, ils vont pouvoir maturer en des cellules T immunocompétentes, et pourront quitter le thymus pour entrer dans la circulation.

Le Thymus humain est totalement développé avant la naissance. La production de cellules T est important jusqu'à la puberté. Dès un an (mais surtout dès la puberté), le Thymus commence à entrer en involution, progressivement remplacé par de la graisse, et la production de cellules T diminue. La progéniture des cellules T est établie, et l'immunité est garantie sans qu'on ait besoin de produire plus de cellules T (contrairement aux cellules B, qui ont constamment besoin d'être reformées dans la moelle). Néamoins, on garde toujours un peu de Thymus fonctionnel (utile lors des greffes de moelle osseuse par exemple).

Kirz 10.19 structure Thymus

structure Thymus 1

Le stroma du Thymus est constitué de cellules épithéliales thymiques, en étroit contact avec les précurseurs des cellules T provenant de la moelle osseuse (contrairement au thymus, la rate et les noeuds lymphatiques ne possèdent pas de cellules épithéliales). On entre et sort du Thymus par le sang.

Le Thymus est constitué de deux lobes divisés en lobules, chacun possédant un cortex et une médulla. Les lobules sont entourés d'une capsule conjonctive vascularisée, projettant des trabecules en profondeur de l'organe. Les trabecules contiennent des vaisseaux qui vont aller vasculariser les cellules épithéliales thymiques.

Kirz 10.20a thymus

structure thymus 2

  • Le Cortex contient les cellules épithéliales thymiques, formant un réseau avec des fibres de collagène. Les cellules épithéliales thymiques sont attachées entre elles par des desmosomes. Certaines cellules épithéliales entourent les capillaires, formant une barrière Thymus-sang comprenant une double lame basale. Les Macrophages à proximité des capillaires s'assurent qu'aucun antigène passant la barrière n'entre en contact avec les cellules T en développement, empêchant une réaction auto-immune. Le cortex contient les cellules T en développement, répartis en couches, suivant l'avancée du développement.
Kirz 10.20b thymus

structure Thymus 3

  • La Medulla d'un lobule est en continuité avec la medulla du lobule adjacent. Elle contient les cellules T en maturation, en provenance du cortex. Une fois la maturation effectuée, la cellule T va pouvoir quitter le Thymus par les veinules post-capillaires situées à la jonction cortico-médullaire. La Medulla contient plein de cellules épithéliales thymiques, dont certaines s'accumulent pour former les corpuscules de Hassal's, structures comme en oignon. Les corpuscules de Hassals sécrètent la lymphopoïétine stromale thymique, une cytokine stimulant les cellules dentritiques du Thymus à aider à la maturation des cellules T. Il n'y a pas de barrière Thymus-sang dans la Medulla.

(Dans le syndrome de DiGeorge, le Thymus ne de développe pas, et les cellules T sont absentes de la circulation, mais pas les cellules B. Les patients sont sujets à plein d'infections). 

Développement des lymphocytes TEdit

7.1 migration cellules T

migration cellules T

Dans le Thymus en développement, les cellules progénitrices donnent les thymocytes et les cellules dendritiques (qui se trouvent dans la medulla). Les cellules progénitrices entrent dans le thymus à la jonction entre le cortex et la medulla. Les cellules stromales thymiques leur envoient des signaux de division et de différenciation en thymocytes. Tout au long de leur différenciation, les cellules T migrent. Elles commencent dans la région subcapsulaire du cortex, puis descendent en direction du cortex interne, jusqu'à la medulla.
Sans titre-1

Régions du thymus

Il faut environ une semaine aux cellules progénitrices CD34+ arrivées dans le thymus pour se différencier en thymocytes. Au début, les cellules T sont dites double négatives, car elles n'expriment ni le CD4, ni le CD8, mais le réarrangement du TCR commence.

Une cytokine importante pour le développement des cellules T est la IL-7 sécrétée par les cellules épithéliales thymiques (qui stimule la différenciation en cellule T). Il y a aussi Notch-1, un récepteur à la surface des Thymocytes interagissant avec les cellules épithéliales thymiques (qui stimule la différenciation en cellule T et empêche la différenciation en cellule B).

Il y a ensuite le réarrangement du TCR. La cellule T double négative peut posséder deux TCRs différents: soit un α:β, soit un γ:δ (jamais les deux en même temps). C'est le premier qui est fonctionnel qui détermine si la cellule est α:β, ou un γ:δ, mais c'est souvent l' α:β qui est fonctionnel avant. En effet, le réarrangement pour une cellule α:β commence par un pré-récepteur où seule la chaine β a été réarrangée et se lie à un substitut de la chaine α, la pTa (1er checkpoint), qui permet de supprimer le programme de réarrangement γ:δ (une fois le pré-récepteur et la chaine β sélectionnée, il y a prolifération de la cellule avec production de clones). Ensuite on ré-enclenche les RAG1 et 2, ce qui permet le réarrangement de la chaine α (et γ:δ - s'il fait un réarrangement fonctionnel avant α, le TCR sera γ:δ). Une foie qu'une chaine α fonctionnelle a été crée, elle se lie sur le pré-récepteur dans le réticulum endoplasmique et le TCR est exocytosé (2ème checkpoint). Si le TCR n'arrive pas à s'assembler, la cellule peut re-tenter de réarranger la chaine α pendant quelques jours (sinon elle s'apoptose).

Ensuite, la cellule T deviendra double positive, exprimant à la fois CD4 et CD8. A ce stade, les cellules T qui n'ont pas réussit à produire des TCRs par un réarrangement correct entrent en apoptose et sont éliminées. Seule 2% des cellules T vont réussir, le reste sera continuellement éliminé par les macrophages thymiques.

Les cellules T γ:δ n'expriment pas de CD4 ou de CD8, et ne subissent pas toutes les sélections des autres cellules T. Dès leur production, elles quittent le Thymus en entrant dans la circulation sanguine (c'est des sortes de NK qui agissent surtout dans les muqueuses et font un peu partie de la réponse innée).

Sélection positiveEdit

7.16 selection positive

selection positive

Le gène des TCR d'une personne n'est pas forcément programmé pour reconnaitre les MHC produits par le gène des MHC de la même personne. Seul 2% des cellules T α:β double positives viables seront compatibles avec les MHC de l'individu. La sélection menant à ces 2% de cellules T double positifs s'appelle la sélection positive.

  • Cette sélection se fait au niveau du Cortex du Thymus. Elle est médiée par les complexes MHC:peptide qu'expriment les cellules épithéliales sous-corticales. Ces cellules expriment à la fois du MHC classe I et du MHC classe II.Si le thymocyte se lie avec succès au MHC:peptide dans les 3-4jours suivant l'expression d'un récepteur fonctionnel, il recevra un signal positif et continuera sa maturation. Sinon, il entrera en apoptose et sera évacué par un macrophage.
  • Le Thymocyte séléctionné deviendra MHC restricted à la classe de MHC auquel il s'est lié. Les peptides présentés aux cellules T proviennent des protéines du soi présentes dans le Thymus. Chez l'humain, le nombre de différents peptides du soi présentables s'élève à 10'000. Si un être est totalement hétérozygote pour ses HLA et qu'il possède les 6 HLA hautement polymorphiques ( HLA-A , HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA DQ, HLA DR,  voir cette image ), les possibilités s'élèvent à 120'000. Sachant que le répertoire des cellules T est estimé à des dizaines de millions de possibilités, il est probable que des cellules T réussissent la sélection positive (c'est à dire que la plupart des complexes MHC-peptide pourront avoir un récepteur qui leur correspond et qui pourra être positivement sélectionné).
7.17 selection CD4 CD8

simple positive

Après la sélection positive, la cellule T est reprogrammée pour ne plus faire de recombinaison (dégradation des RAG), mais pour proliférer (à ce moment se produit l'exclusion allélique de la chaine β). Si elle n'a pas réussi à lier un MHC, elle continue de faire des réarrangements de la chaine α pendant les 3-4 jours de sélection pour essayer de produire un TCR efficace. Certaines cellules T développent deux récepteurs différents (c'est à dire avec deux chaines α différentes), mais un seul d'entre eux sera fonctionnel.

La cellule T double positive va ensuite devenir simple positive. Suivant avec quel type de MHC elle a effectué sa sélection positive, elle n'exprimera plus que le CD4 ou le CD8. A ce stade, la cellule CD4 lancera un programme la spécialisant en helper, tandis que la CD8 lancera un programme la spécialisant en cytotoxique.

Sélection négativeEdit

7.18 selection negative

Sélection negative

Ensuite, cellule T simple positive va devoir passer la sélection négativeSi la cellule T se lie de manière trop forte au peptide du soi (ou au MHC), elle sera supprimée. Une telle cellule est dite autoréactive (et entre en apoptose après sa liaison avec le complexe CMH:peptide). Contrairement à la sélection positive qui n'est médiée que par les cellules épithéliales thymique, la sélection négative peut être médiée par d'autres cellules, dont les Thymocytes eux-mêmes. Les cellules les plus importantes pour cette sélection sont les macrophages et les cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse (mais aussi cellules épithéliales thymiques).
7.21 resume developpement T

Résume cellules T

Les peptides présentés par les macrophages et les cellules dendritiques proviennent de leur propres protéines, ainsi que de celles provenant du liquide extracellulaire. Pour étendre la sélection négative à des protéines que l'on trouve que dans certaines cellules (comme l'insuline du pancréas), une sous-population de cellules épithéliales thymiques (et les macrophages et les cellules dendritiques) expriment un facteur de transcription nommé autoimmune regulator (AIRE)leur permettant d'exprimer ces protéines spécialisées.  

La sélection négative dans le thymus permet donc de développer une tolérance centraleIl existe aussi un mécanisme de tolérance périphérique qui permet d'empêcher l'activation des cellules T auto-réactives ayant échappé à la sélection négative, en les rendant anergiques, selon le principe que si une cellule T auto-réactive s'active en absence d'une infection, elle recevra un signal qui va l'inactiver. 

Cellules dendritiquesEdit

8.1 cellule dendritique

Cellule dendritique

Les cellules dendritiques ainsi que les macrophages sont des sentinelles dispersées dans le corps. Lors d'une infection, elles phagocytosent les pathogènes et viennent les présenter aux cellules T via leurs MHC. Les cellules dendritiques sont hautement spécialisées à stimuler les lymphocytes T, chose qu'elles font mieux que les macrophages. Elles sont capable de migrer jusqu'à un organe lymphoïde secondaire à proximité, où elles trouvent les lymphocytes T naïfs. Les macrophage, eux, restent sur place, et ne rencontreront pas les cellules T naïves (ils ont par contre une activité plus importante de défense et la réparation des tissus). Seuls les macrophages présents dans les organes lymphoïdes secondaires peuvent le faire (présentation des antigènes amenée au noeud lymphatique par le vaisseau lymphatique afférent - ils servent aussi à phagocytes les lymphocytes apoptotiques formés par les différentes sélections de l'immunité adaptative).

Pour des infections de la peau et d'autres tissus périphériques, les cellules dendritiques (comme les cellules de Langerhans pour la peau) migrent dans les noeuds lymphatiques. Pour les infections du sang, elles migrent dans la rate. Pour les infections respiratoires, elles migrent dans les BALT. Pour les infections digestives, elles migrent dans les plaques de Peyer, l'appendice et les GALT.

Le mouvement de la cellule dendritique est accompagné par des changements structurels et fonctionnels. Elles perdent leur capacité à phagocytoser les antigènes, mais gagnent la capacité à interagir avec les cellules T naïves (leur dendrites se développent). Les cellules dendritiques n'ayant pas migré sont dites immatures, et après la migration elles sont dites matures ou activées. On trouve les cellules dendritiques dans la région des cellules T du cortex (alors que les macrophages se trouvent dans le cortex et la médulla). 

5.3 absorption antigene

capture du pathogène

Afin d'être capable d'obtenir un maximum de pathogènes différents, les cellules dendritiques ont plusieurs voie d'absorption du pathogène. Comme les macrophages, elles possèdent des récepteurs faisant la phagocytose (comme le récepteur au Mannose) et des récepteurs de signalisation (comme le Toll-Like - les cellules dendriditques les possèdent tous sauf le TLR9). L'endocytose médiée par les récepteurs permet de capturer les bactéries et particules virales pour les détruire dans les lysosomes (et les présenter sur les MHC de classe II ou de classe I par cross-présentation pour les virus). Pour les pathogènes qui ne sont pas reconnu, la cellule dendritique capture aléatoirement de grande quantité de liquide extra-cellulaire via la macropinocytose. Elles peuvent aussi être infectées par des virus et présenter leurs antigènes par la voie du MHC de classe I. Pour les virus qui ne l'infectent pas, la phagocytose ou la macropinocytose de leurs particules virales peut aussi aboutir sur une MHC classe I via la cross-presentation. Enfin, dans certains cas (comme la grippe) où la cellule est tuée par le virus qui l'infecte, la cellule n'est pas forcément capable de présenter l'antigène dans le noeud lymphatique, et elle le transfère à une cellule dendritique résidente, saine.

Grâce aux TLRs, les celles dendritiques sont sensibles à la présence de pathogènes (les TLR permettent d'activer la cellule). Les TLRs envoient des signaux aboutissant à l'activation de la cellule dendritique. Un des effets est l'expression du récepteur CCR7, pour la chémokine CCL21 produite dans les tissus lymphoïdes secondaires. L'action de CCL21 sur CCR7 est d'attirer la cellule dendritique dans le noeud lymphatique, et de la faire maturer afin qu'elles puissent présenter les antigènes aux cellules T naïves.

Cellules T NaïvesEdit

8.4 entree lymphocyte T

entree lymphocyte T

Lymphe ou sang

lymphe ou sang

Le lymphocyte T naïf peuvent entrer dans le noeud lymphatique par la lymphe (il y a plusieurs ganglions à la suite avant que les vaisseaux lymphatiques se jettent dans la circulation systémique - dans ce cas il n'y a pas besoin de traverser la barrière épithéliale) ou par le sang (via l'endothélium des veinules HEV). A cet endroit, il rencontre les cellules dendritiques et les macrophages, leur présentant les antigènes. Si il rencontre son antigène, il s'active et reste dans le noeud où il prolifère et se différencie en cellule T effectrices clone. Si il ne le rencontre pas, il quitte le noeud par la lymphe efférente. Si la cellule T était entrée par la lymphe afférente, elle la quitte aussi par la lymphe efférente.

Durant une infection, les lymphocytes T spécifiques au bon antigène ne représentent que un sur 10'000, voir un sur 1'000'000. Durant un passage dans un noeud lymphatique, une unique cellule T ne risque pas de rencontrer le bon antigène. Ainsi les lymphocytes T naïfs peuvent rester en circulation pendant des années sans jamais s'activer. Avec un peu de temps, l'entière population des lymphocytes sera passée par un noeud lymphatique. A force, le bon lymphocyte T va trouver le bon antigène lors de l'infection (il y a une concentration d'antigènes dans le noeud lymphatique drainant le tissu infecté).

Une fois activé, il faut quelques jours au lymphocyte T pour proliférer (expansion clonale), et créer des cellules T effectrices (délais entre l'infection et l'activation de l'immunité innée) et des cellules T mémoires. Une fois produites, ces cellules quittent rapidement le noeud par la lymphe efférente, rejoignent le sang et migrent sur les sites d'infection.

8.6 L-selectin

L-selectin

Le processus d'entrée spécifique d'un lymphocyte T provenant de la circulation dans un noeud lymphatique est appelé homing. Les lymphocytes sont attirés par un gradient de concentration des chémokines comme CCL21 et CCL19 sécrétées par les cellules dendritiques et épithéliales du noeud lymphatique et se liant sur les HEV pour former un gradient chémotactique. CCL21 et CCL19 se lient au récepteur CCR7 exprimé par les lymphocytes T naïfs, qui sont attirés jusqu'à la surface des HEV.

A cet endroit, la L-selectin des lymphocytes T interagit avec les hydrates de carbones sulfatés sialyl Lewis des CD34 et GlyCam-1 de l'endothélium. Ceci permet de ralentir les lymphocytes T et de les attacher à la surface endothéliale. Le contact est ensuite renforcé par l'adhésion de l'intégrine LFA-1 des cellules T sur les ICAM-1 et 2, qui permet le homing.  

Sans titre-2

Homing

Une fois arrivées dans le cortex, les cellules T interagissent avec les cellules dendritiques qu'elles rencontrent, via d'autres molécules d'adhésion (intégrines LFA-1 et ICAM notamment). Lorsque la cellule T rencontre le bon MHC:peptide, des signaux à travers le récepteur TCR induit des changements dans les molécules d'adhésion font qu'ils se lient fortement à la cellule présentatrice d'antigène, pour plusieurs jours, le temps de proliférer. Les autres cellules T qu'il va créer vont elles aussi se lier fortement à la cellule APC.

La route de sortie pour les cellules T nouvellement crées, ou pour celles qui n'auraient pas rencontré le bon antigène, passe par le vaisseau lymphatique efférent (via les sinus corticaux et médullaires), et implique le lipide S1P qui a des propriétés chémotatiques dont le gradient augmente du noeud lymphatique au sang et attire les cellules dans la circulation. Les cellules T activées n'expriment transitoirement pas le S1P, ainsi elles restent dans le noeud lymphatique.

Co-stimulationEdit

8.10 co-stimulation

co-stimulation

L'activation d'une cellule T-naïve par sa liaison avec le bon MHC:peptide n'est pas suffisante, il faut en plus une co-stimulation par une cellule professionnelle (dendritique, macrophage, cellule B). Il faut que les deux signaux soient délivrés par la même cellule APC.

La co-stimulation implique le contact entre le CD28 sur la cellule T et le B7 sur la cellule présentatrice d'antigène (qui sont les seuls en possédant - CD28 et B7 sont des membres de la superfamille des immunoglobulines). Cette co-stimulation est nécessaire.

En l'absence d'infection, les cellules APC n'expriment pas molécules de co-stimulation. Ainsi, l'activation des cellules T se fera seulement lors d'une infection, lorsque les TLRs des cellules APC leur fera exprimer les B7 de la co-stimulation.

La cellule T possède aussi un autre récepteur qui s'exprime après l'activation de la cellule, le CTLA-4qui se lie au B7 comme le CD28, mais avec encore plus d'affinité, avec comme fonction de diminuer l'activation de la cellule T, pour en limiter la prolifération.

En plus de cela, les cellules dendritiques matures sécrètent CCL18, une chémokine qui permet d'attirer les lymphocytes T vers eux.

MacrophagesEdit

10.13 activation macrophages

activation macrophages

Dans les tissus lymphoïdes (ils se trouvent dans le cortex et la médulla, contrairement aux cellules dendritiques qui sont que dans la zone des cellules T), les macrophages ont plusieurs fonctions, comme par exemple empêcher les pathogènes arrivant par la lymphe d'atteindre le sang en les phagocytant, d'en présenter les antigènes aux cellules T, ou de supprimer les lymphocytes qui n'arrivent pas à être sélectionnés. Ils phagocytent également les petits débris non pathogènes pour éviter qu'ils entrent dans la circulation et bloquent des petits vaisseaux.

Comme pour les cellules dendritiques, lorsque les récepteurs du macrophage (TLRs, scavenger, mannose, complement, ...) reconnaissent le pathogène, ils se mettent à exprimer B7, et augmentent l'expression du MHC

Seuls les macrophages présents dans les tissus lymphoïdes seront capables d'activer les cellules T naïves. Ceux présents dans les tissus n'entreront pas en contact avec elles (ils entreront en contact avec les Th1 effectrices).

Lymphocytes B Edit

Le troisième type d'APC est le lymphocyte B. Les lymphocytes B se trouvent dans les follicules lymphoïdes des tissus lymphoïdes secondaires. Ils lient les particules extracellulaires et les protéines antigènes solubles grâce à leurs immunoglobulines de surface. L'antigène est ensuite internalisé par endocytose récepteur dépendante avant de présenter les peptides au MHC de classe II. Ainsi, les cellules B présentent uniquement les peptides pour lesquels ils sont spécifiques. Ils ne font pas beaucoup d'activation de cellules T.

IL-2Edit

8.17 Il-2

IL-2

L'activation des cellules T (après reconnaissance de l'antigène présenté par une APC) est médiée par l'activité de la cytokine IL-2, qui est synthétisée et sécrétée par la cellule T elle-même et permet l'expansion clonale. L'IL-2 se lie au IL-2 receptor à la surface de la cellule T. La production d'IL-2 requiert la co-stimulation, qui permet d'activer le facteur de transcription NFAT, qui va transcrire IL-2. 

Pour éviter la surproduction, l'ARNm de IL-2 est normalement instable. La co-stimulation le rendra stable, augmentant la production d'IL-2 de 100x. 

Sur la cellule T-naïve, le récepteur à l'IL-2 est un hétérodimère possédant une chaine β et γ qui lie IL-2 avec une faible affinité. Lors de son activation, la cellule T produit une troisième chaine, la chaine α, ce qui fait que l'IL-2 se lie avec une bonne affinité. Lorsqu'il se lie sur le récepteur de haute affinité, IL-2 entraine la cellule T dans un processus de prolifération (2-3 division par jours pendant une semaine), ainsi une cellule T peut faire des milliers de descendantes clonaux qui deviendront des cellules T effectrices spécifiques pour l'antigène présenté à la cellule mère.

(Les Cyclosporines inhibent la production de IL-2 et sont utilisés pour empêcher le rejet des greffes.)

AnergieEdit

8.18 anergie

anergie

Certaines cellules T matures quittent le Thymus alors qu'elles sont auto-réactives pour certaines protéines qu'on ne trouve pas dans le pool de peptides présentés dans le Thymus. Cependant il est très improbable que le jour où elles reconnaissent ces molécules, la cellule les présentant exprime les molécule de co-stimulation (il y a besoin du signal 1, liaison entre le MHC:peptide et le TCR pour induire la maturation de la cellule et du signal 2, liaison entre CD28 et B7, pour induire la prolifération de la cellule). Quand cette cellule T se lie sans co-stimulation, elle va devenir anergique.

Les cellules T anergiques ne peuvent plus produire d'IL-2. Elles ne peuvent donc pas entrainer leur prolifération (elle deviennent donc tolérantes à leur antigène).

Certains composants des microbes, appelés adjuvants, ont comme propriété d'induire les molécules de co-stimulation dans les cellules APC. Ainsi, on administre des adjuvants avec certains vaccins, ce qui aide à émettre un signal d'infection, afin que les cellules APC puissent exprimer des molécules de co-stimuation.

Déficits immunitaires dûs aux Lymphocytes TEdit

  • Dans le SCID (voir plus haut) les cellules T et B sont dysfonctionnels. Cela peut venir de plusieurs mécanismes déficients.
    • Par exemple dans certains SCID liés à l'X, la mutation de la chaine γ commune (γc) qu'on trouve sur plusieurs récepteurs aux cytokines (Il-2, IL-7, IL-4, IL-9, IL-15,...) les rends incapable de transmettre le signal. Le phénotype de la SCID est tellement sévère que les enfants atteints doivent être gardés dans un environnement isolé de tous pathogènes, en attendant que leur système immunitaire soit remplacé par transplantation de moelle osseuse et par administration d'anticorps.
    • Le syndrome des lymphocytes nus (voir plus haut)  cause aussi un SCID. Il peut être dû une absence de molécules HLA classe II à cause d'un déficit en protéines de régulation pour essentiels pour l'expression du HLA. Chez ces patients, les lymphocytes T CD4+ ne se développent pas. Il peut aussi être dû à une diminution des HLA classe I à cause d'une déficience de la protéine TAP, ce qui empêche la liaison d'un peptide sur la molécule, et ainsi son exocytose. Chez ces patients, c'est les lymphocytes T CD8+ qui ne se développent pas.
    • Un problème de dégradation des purines comme dans le déficit en adénosine déaminase ou en purine nucléoside phosphorylase peut aussi causer un SCID. En effet, l'accumulation de purines a un effet toxique en particulier sur les cellules T (et un peu sur les cellules B).
    • Des déficits dans d'autres protéines, donc RAG1 et RAG2, peuvent induire un SCID ou des immunodéficiences semblables.
  • Dans le WAS, les enfants ont de bons niveaux de cellules T et B, mais ne produisent pas correctement des anticorps (et les plaquettes ne fonctionnent pas non plus bien). Il manque une protéine nécessaire aux cellule T pour produire des cytokines visant les cellules avec qui il interagit (cellules B, macrophages,...)
  • Dans le X-linked Hyper IgM syndrome, les lymphocytes T n'expriment plus CD40 ligand (activateur des lymphocytes B qui ont le CD40) et les IgA, IgE et IgG ne peuvent pas être produits (mais les IgM sont normaux). Les macrophages possèdent aussi un CD40 et ne peuvent pas être correctement activés par les cellules T, ce qui va diminuer la réponse inflammatoire et amenrer à une neutropénie (il n'y a pas de production de GM-SCF par les macrophages en réponse à l'interaction avec la cellule T).